Asisium nasce come comunità di Umbri (Umbrorum gens antiquissima Italiae existimatur dirà Plinio il Vecchio) ma entra nell’orbita romana già nel III sec. a.C., quando, in seguito alla vittoria di Roma sugli Italici a Sentino (295 a.C.), l’alta valle del Tevere diventa fulcro di interessi economici e scambi commerciali; culmine di tale processo è l’apertura della via Flaminia nel 220 a.C. Ulteriore prova della romanizzazione in corso è il fatto che quando l’Umbria viene attraversata da Annibale nel 217, dopo la disastrosa sconfitta inflitta ai Romani al lago Trasimeno, Assisi e altre città umbre, a differenza di molti centri italici ribelli, decidono di chiudere le porte all’invasore. È forse proprio in concomitanza di tali eventi che viene realizzata la cinta muraria, tuttora visibile per ampi tratti. In qualità di civitas foederata conserva un’autonomia amministrativa, pur con obblighi militari, mantenendo i propri magistrati (uhtur e marones) fino alla guerra sociale del 90-89 a.C., quando, insieme al pieno diritto di cittadinanza romana, acquisisce lo status di municipio (ed è perciò retta da due quattuorviri iure dicundo e due aedilicia potestate). L’avvenimento che incide più profondamente sulla storia di Assisi è la guerra di Perugia del 41-40 a.C., che vede fronteggiarsi gli opposti schieramenti di Ottaviano e Lucio Antonio, il quale, per favorire il fratello Marco Antonio, cercava di far leva sul malcontento delle popolazioni italiche, obbligate a subire la confisca di terre da assegnare ai veterani (la vicenda, come è noto, trova un’eco anche nelle Bucoliche I e IX di Virgilio). Lucio e i suoi alleati, cinti d’assedio a Perugia, sono costretti a capitolare (Perusina fames divenne un’espressione proverbiale), coinvolgendo nella disfatta anche Assisi, punita con esecuzioni capitali e col ridimensionamento del territorio (a favore di Spello, fedele a Ottaviano). Nonostante ciò, la città, sotto il regime augusteo, conosce un momento di grande floridezza e viene dotata dei suoi monumenti più importanti.